O artigo, publicado no periódico PLOS ONE, é fruto do “Estudo MINA – materno-infantil no Acre: coorte de nascimentos da Amazônia ocidental brasileira”, projeto que vem sendo conduzido desde 2015, com apoio da FAPESP, sob a coordenação de pesquisadores da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (FSP-USP).

“Outros trabalhos já haviam investigado o efeito das atividades físicas no lazer durante a gestação, tanto sobre o peso do bebê como para outros desfechos. Mas faltavam pesquisas prospectivas de países de baixa e média renda sobre a temática”, conta Marly Augusto Cardoso, nutricionista e coordenadora do projeto.

Segundo Cardoso, diferenças étnicas poderiam influenciar nos resultados – ao contrário de outros levantamentos, cerca de 80% da população analisada se autodeclarou não branca. Acima disso, características próprias de áreas menos assistidas precisam entrar nessa equação. Por exemplo, em países ricos, a preocupação em relação ao peso do bebê fica mais restrita a um extremo do problema: o do excesso de peso ao nascer. Já em locais de baixo status socioeconômico, a desnutrição materno-infantil é mais comum, o que pode contribuir para a ocorrência de crianças com baixo peso ao nascer. Além disso, mulheres de regiões pobres tendem a fazer mais atividade física no trabalho ou no lar. “Será que, nesse contexto, a atividade física no lazer aumentaria o índice de bebês pequenos para a idade gestacional?”, questiona Cardoso.

A pesquisadora aponta que o projeto Mina-Brasil apresenta casuística com os dois extremos em sua amostra – baixo peso e excesso de peso ao nascer –, o que permitiu responder a essa questão. “É o primeiro estudo prospectivo de um país de média renda, com maioria de mulheres não brancas, a examinar o efeito da atividade física no lazer durante a gestação no peso dos filhos”, reitera o artigo.

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A coleta de dados

A população estudada pelo grupo da FSP-USP é de Cruzeiro do Sul, uma cidade do Acre com cerca de 88 mil habitantes. Entre fevereiro de 2015 e janeiro de 2016, gestantes do município foram acompanhadas e, após o consentimento dos familiares, os recém-nascidos também foram avaliados. Os participantes foram examinados e responderam a questionários sobre diferentes aspectos, do estilo de vida à infecção por malária, passando pelo consumo alimentar infantil e pela microbiota intestinal. “Queremos abordar diferentes perguntas com essa coorte”, diz Cardoso.

Para esse artigo especificamente, os pesquisadores recorreram a informações sobre atividade física no lazer disponibilizadas por 500 voluntárias incluídas no projeto. As mulheres reportaram a quantidade de atividades realizadas no segundo e no terceiro trimestre da gravidez, em seguida tiveram o peso aferido. A partir daí, foram categorizadas entre as que atingiram o mínimo recomendado de 150 minutos de exercícios por semana e as que estavam abaixo desse limiar. O peso dos bebês, por sua vez, foi medido ao nascer.

A primeira constatação: somente 7,3% das gestantes no segundo trimestre e 9,5% no terceiro alcançaram os 150 minutos semanais de atividade física no lazer. Antes da gestação, esse número era de 42%. “Infelizmente, essa não é uma particularidade de Cruzeiro do Sul. Até hoje muitos profissionais recomendam repouso nessa fase da vida, principalmente no primeiro trimestre de gestação”, lamenta Maíra Malta, professora do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva da Universidade Católica de Santos (Unisantos) e coautora do artigo. “No entanto, temos fortes e sólidas evidências sobre os benefícios da atividade física no lazer para o binômio materno-infantil”, reforça Malta.

Peso adequado

O hábito de praticar ao menos 150 minutos semanais de atividade física no terceiro trimestre de gestação foi ligado a uma redução média de 137,9 gramas no peso de nascimento da criança. Essa diminuição, no entanto, não culminou em uma maior taxa de nascidos abaixo da faixa de peso ideal. “Ou seja, a atividade física reduz o risco de o bebê apresentar peso excessivo ao nascer, sem levar ao extremo oposto”, interpreta Malta.

O estudo também aponta que esse efeito foi parcialmente mediado pelo ganho de peso excessivo das mães ao longo da gestação. Em outras palavras, uma parcela do resultado obtido provavelmente decorre do fato de que os exercícios ajudam a evitar o acúmulo excessivo de peso entre as gestantes. Como mulheres que engordam mais na gravidez tendem a dar à luz filhos maiores, o manejo adequado do peso da mãe por meio da atividade física explicaria parte da redução do peso do filho ao nascer – mas não ele todo.

“Foi um pequeno efeito mediador”, esclarece Malta. Estudos anteriores relataram que as associações permaneceram significativas após o ajuste para o índice de massa corporal (IMC) materno, sugerindo que o efeito da atividade física no peso ao nascer é apenas parcialmente mediado pelo peso materno.

Esses resultados não foram encontrados entre mulheres que atingiram a recomendação de atividade física no lazer durante o segundo trimestre da gestação.

“O nosso trabalho destaca a necessidade de os profissionais de saúde valorizarem a atividade física na gestação, especialmente entre mulheres com tendência a ganhar mais peso nessa fase”, argumenta Cardoso. “Claro que há necessidade de uma avaliação obstétrica durante o pré-natal, até porque certos casos demandam repouso. Mas precisamos reduzir as taxas de sedentarismo nessa população”, completa.

Limitações e planos futuros

O estudo Mina-Brasil integra a rede de colaboração internacional The Gestational Weight Gain (GWG) Pooling Project Consortium, financiada pela Fundação Bill e Melinda Gates. O grupo investiga o impacto do ganho de peso gestacional em relação a desfechos de saúde materno-infantil em países de baixa e média renda.

Como poucas gestantes dessa coorte alcançaram as recomendações de 150 minutos de atividade física por semana, não foi possível avaliar o efeito da intensidade dessas práticas no peso do bebê e em outros desfechos. Pelo mesmo motivo, os pesquisadores também não conseguiram mensurar se há uma correlação contínua entre o tempo dedicado às atividades físicas e a magnitude dos benefícios.

Além disso, a população do estudo não contemplou gestantes de áreas rurais, que podem apresentar outras particularidades. “Mais investigações são necessárias nesse sentido”, apontam os autores no artigo.

Os pesquisadores continuarão acompanhando essas mulheres e seus filhos para averiguar o impacto da atividade física em médio e longo prazo. Em paralelo, o projeto seguirá investigando diferentes parâmetros de saúde e de estilo de vida na amostra. Trabalhos anteriores já mostraram, por exemplo, que a exposição recorrente à malária eleva o risco de anemia nos primeiros anos de vida (leia mais em: agencia.fapesp.br/36352/).

O artigo Leisure-time physical activity in Amazonian pregnant women and offspring birth weight: A prospective cohort study pode ser lido em: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0265164.

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O glioblastoma multiforme, além de representar 60% de todos os cânceres cerebrais, é também o tipo mais agressivo. Mesmo com cirurgia, radioterapia e quimioterapia convencional, a média de sobrevida dos pacientes gira em torno de 14 meses. Um dos motivos para isso é o de que esse tumor cria vasos sanguíneos próprios de maneira acelerada para se desenvolver – processo conhecido como angiogênese.

“E, por estar localizado no cérebro, há uma dificuldade adicional: fazer os fármacos atravessarem a barreira hematoencefálica [estrutura que filtra a passagem de substâncias para o sistema nervoso central] e chegarem até ele”, completa Leonardo Di Filippo, farmacêutico-bioquímico do Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Araraquara.

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Para contornar esses desafios, Di Filippo e outros pesquisadores da Unesp, da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e da Universidade de São Paulo (USP) em Ribeirão Preto incorporaram o docetaxel, um quimioterápico potente, a um carreador lipídico nanoestruturado – uma formulação à base de lipídeos que consegue passar pela barreira hematoencefálica. “Fizemos uma formulação em que as substâncias se combinam de maneira estável”, comenta Di Filippo.

Os profissionais ainda acoplaram a esse carreador o bevacizumabe, um anticorpo monoclonal já aprovado para outros fins que mira o fator de crescimento endotelial (VEGF, na sigla em inglês). “Essa é a proteína do câncer que estimula a angiogênese e que tende a ser superexpressada no glioblastoma multiforme”, explica Di Filippo. Ou seja, a proposta foi criar uma formulação capaz de entrar no cérebro, dirigir-se especificamente ao tumor e, então, liberar um quimioterápico para destruí-lo.

“O desenvolvimento desse sistema, com essa aplicação, trata-se de uma inovação”, diz Marlus Chorili, professor da Unesp e coordenador do projeto, que teve apoio da FAPESP.

Testes de qualidade

Uma vez criado o carreador lipídico nanoestruturado com docetaxel e bevacizumabe, os pesquisadores começaram a verificar se ele atendia a critérios básicos. No laboratório, verificou-se que possuía 128 nanômetros, tamanho adequado para passar pela barreira hematoencefálica.

O produto também conseguiu aprisionar 90% do docetaxel e manter 62% do bevacizumabe acoplado em sua estrutura. “São números positivos. Dentro desses limiares, conseguimos garantir concentrações terapêuticas adequadas”, ressalta Di Filippo.

O próximo passo foi avaliar o efeito do composto em duas linhagens de células de glioblastoma e em células saudáveis. Em comparação com o docetaxel isolado, o nanocarreador eliminou cinco vezes mais células cancerosas, sem afetar as saudáveis.

Entre as linhagens de glioblastoma, o composto foi especialmente eficaz contra a U87MG, que superexpressa o VEGF. Seu efeito foi reduzido na A172, que apresenta menos dessa proteína. “É um dado que reforça a capacidade do nosso nanocarreador de atacar seletivamente as células com alta expressão dessa proteína”, afirma Di Filippo.

Os pesquisadores ainda verificaram que o potencial medicamento conseguiu entrar nas células doentes e liberar o docetaxel de maneira contínua por cerca de 84 horas, o que sugere uma disponibilização prolongada do quimioterápico no organismo.

Bons resultados em animais

A partir de técnicas desenvolvidas pela equipe da Unicamp, ratos foram inoculados com células de glioma (um tipo de câncer similar ao glioblastoma). Passados cinco dias, eles foram divididos em seis grupos: tratamento com placebo; tratamento com docetaxel isolado; tratamento somente com o nanocarreador, sem bevacizumabe e docetaxel; tratamento à base do nanocarreador com bevacizumabe, mas sem docetaxel; tratamento à base do nanocarreador com docetaxel, mas sem bevacizumabe; e tratamento à base do nanocarreador com docetaxel e bevacizumabe.

Após 15 dias de terapia, notou-se que os quatro primeiros grupos não colheram benefícios da terapia. Já o nanocarreador com docetaxel promoveu uma redução de 40% no volume do câncer dentro do cérebro. E, quando o composto ainda possuía o bevacizumabe, essa diminuição alcançou 70%. “É um número bastante significativo para trabalhos desse tipo”, comemora Chorilli.

A formulação também não apresentou piores índices de biomarcadores como albumina e creatinina, quando comparada ao uso isolado do docetaxel. “Isso indica que a toxicidade não foi intensificada”, contextualiza Di Filippo.

Desdobramentos

Chorilli destaca que, embora animadores, esses são os primeiros experimentos com o carreador lipídico nanoestruturado em questão com esta aplicação. “Precisamos seguir avançando com mais estudos em células isoladas e animais”, pondera. “Se as pesquisas continuarem a apresentar resultados positivos contra o glioblastoma multiforme, poderíamos tentar encontrar parcerias para realizar ensaios clínicos com voluntários”, arremata.

O profissional acrescenta que esse artigo reforça o potencial dos nanocarreadores lipídicos no enfrentamento dos tumores malignos. “Nós podemos usar combinações diferentes, com outros anticorpos monoclonais e quimioterápicos, contra outras linhagens de câncer”, exemplifica Chorilli. “Essa é uma linha de pesquisa que sem dúvida tem muitos anos pela frente”, destaca.

Chorilli, aliás, estuda métodos similares contra infecções, como a da bactéria Helicobacter pylori, que causa gastrite. O trabalho também tem apoio da FAPESP.

O artigo Glioblastoma multiforme targeted delivery of docetaxel using bevacizumab-modified nanostructured lipid carriers impair in vitro cell growth and in vivo tumor progression tem como autores Leonardo Delello Di Filippo, Jonatas Lobato Duarte, Juliana Hofstätter Azambuja, Rubia Isler Mancuso, Marcela Tavares Luiz, Victor Hugo Sousa Araújo, Ingrid Delbone Figueiredo, Lucas Barretto-de-Souza, Rafael Miguel Sábio, Estela Sasso-Cerri, Amanda Martins Baviera, Carlos Crestani, SaraTeresinha Ollala Saad e Marlus Chorilli. O texto pode ser acessado aqui.

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