Depois da imunoterapia, qual é o grande salto no tratamento contra o câncer?

A imunoterapia revolucionou o tratamento do câncer nos últimos cinco anos. A técnica possibilita que o próprio sistema imune do paciente seja recrutado para erradicar as células malignas, que utilizam mecanismos para escapar desse mecanismo de defesa. Ao bloquear essa engrenagem, a imunoterapia trouxe chances de cura para alguns tipos de tumores, como o de pulmão e o melanoma, mesmo em estágios avançados.

Daqui para frente, outras novidades vão chamar a atenção nos tratamentos oncológicos. A primeira são as terapias alvo-dirigidas. A partir do sequenciamento genético dos tumores, essa nova classe de medicamentos permite uma ação personalizada para cada particularidade da doença.

O mais moderno dos testes atuais é o Sequenciamento de Próxima Geração (NGS – Next Generation Sequencing, na sigla em inglês), que possibilita a análise de centenas de genes em uma só plataforma, com o prazo de duas a três semanas para obter os resultados.

Por meio desse sequenciamento, os especialistas descobrem alterações moleculares das mais variadas formas – mutações, fusões, amplificações. Em última instância, essas alterações produzem proteínas (que ou são aberrantes ou estão em quantidade anormal) e fazem com que a célula dispare sinais de forma anômala ao seu núcleo com a mensagem de se replicar.

Torna-se, dessa forma, uma célula cancerosa, com poder de crescimento desregulado e perda da capacidade de fazer apoptose – o ato de morte programada –, ganhando uma vida muito mais longa do que uma célula normal. Ao detectar o gene alterado que é o responsável por gerar a proteína aberrante, é possível desenvolver moléculas capazes de inibir a ação dessas proteínas.

Um dos primeiros exemplos de uso dessa terapia foi com o tratamento alvo-dirigido contra a proteína HER-2 — que pode estar amplificada em cerca de 20% dos casos de câncer de mama.

Com a tecnologia NGS, foi possível identificar dezenas alterações em genes e associá-las com o crescimento acelerado do tumor. A partir daí, com maior ou menor complexidade, foram desenvolvidos medicamentos bloqueando cada proteína.

Outro grande exemplo é o câncer de pulmão. Atualmente são conhecidas mais de 10 alterações genéticas que, somadas, podem estar presentes em cerca de 50% a 70% de todos os tumores pulmonares do tipo adenocarcinoma, a depender da população estudada. E cada mutação possui hoje um remédio específico para bloquear sua respectiva proteína.

Como exemplos, temos a mutação mais comum em um gene chamado EGFR, com medicamentos aprovados incluindo erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe. Entre outros genes, estão ALK, ROS1, RET, MET, BRAF, NTRK. Muitos genes, como os dois últimos, podem ser encontrados, inclusive, em diversos tipos de tumor, sendo os causadores do crescimento tumoral em diferentes contextos, mas igualmente suscetíveis ao mesmo medicamento.

O remédio larotrectinibe é um exemplo disso. Um inibidor de NTRK, ele foi o primeiro tratamento chamado tumor-agnóstico. Ou seja, foi aprovado para uso em diferentes tipos de câncer (pulmão, tireoide, sarcomas, tumores pediátricos…), desde que carreguem uma alteração conhecida como fusão do NTRK.

Anticorpos com quimioterapia

Outra modalidade que vem ganhando destaque é a dos anticorpos conjugados com drogas quimioterápicas – que atuam como “cavalos de Troia”. O anticorpo se conecta a uma proteína específica da superfície tumoral e, então, insere na célula uma molécula de quimioterapia, que exerce sua atividade. Esse tratamento tem diferentes alvos possíveis e é altamente eficaz, com a toxicidade menor, já que é apenas entregue a um número restrito de células.

Em geral, os estudos se iniciam em casos mais avançados e refratários (quando a doença não responde ao tratamento padrão). Conforme trazem resultados positivos, passam a ser estudados em estágios mais precoces da doença para, então, serem comparados com o tratamento padrão.

É o caso do trastuzumab-deruxtecan, anticorpo conjugado contra a proteína HER-2 que carrega o quimioterápico deruxtecan. Esse medicamento se mostrou amplamente superior ao tratamento de segunda linha padrão no câncer de mama HER-2-positivo metastático e já está sendo estudado como primeira opção. Imunoterapia, tratamentos alvo-dirigidos e os anticorpos conjugados com quimioterápicos devem aumentar de maneira significativa a sobrevida de pacientes com vários tipos de câncer metastático. Possibilitando, inclusive, a cura de casos selecionados.

Quem é Gustavo Schvarstman?

Gustavo Schvarstman é oncologista clínico do Hospital Israelita Albert Einstein e Docente do Programa de Pós-Graduação stricto sensu em Ciências da Saúde, da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein.